מדענים ב-UCLA יצרו את אחת המפות המולקולריות הראשונות ברזולוציה תאית המתארת כיצד תסמונת דאון משנה את התפתחות המוח האנושי לפני הלידה – משאב שמיישב סתירות ארוכות שקיימות שנים בתחום ויכול להניח יסודות לאסטרטגיות טיפוליות עתידיות.
המחקר, שפורסם בכתב העת Science, ניתח יותר מ-100,000 גרעיני תאים מדגימות של הניאוקורטקס (קליפת המוח – החלק המתקדם ביותר) העוברי האנושי, שנאספו מ-26 תורמים שעברו מיפוי גנטי מראש, במהלך שבועות ההיריון 13–23 – חלון הזמן היחיד שבו נוצרים כל הנוירונים הקורטיקליים שאדם יישא לאורך חייו.
הממצאים מצביעים על כך שתסמונת דאון משבשת את רצף ההתפתחות של תהליך זה ויוצרת שינויים שעשויים להסביר הבדלים מאוחרים יותר בקוגניציה, בלמידה ובעיבוד חושי.
"יש כאן רמת פירוט חדשה שלא הייתה קיימת בעבר. לראשונה, אנחנו יכולים באמת לנסות להבין באופן שיטתי מה קורה במוח המתפתח של אנשים עם תסמונת דאון", לואי דה לה טורה-אובייטה, המחבר הבכיר של המחקר וחבר במרכז אלי ואדית ברוד לרפואה רגנרטיבית וחקר תאי גזע ב-UCLA.
המחקר על תסמונת דאון התמקד היסטורית בשני תחומים: המוח הבוגר והקשר של ההפרעה לניוון עצבי. הקשר בולט – רוב האנשים עם תסמונת דאון יפתחו מחלת אלצהיימר, לרוב בשנות ה-60 לחייהם.
מה שנותר כמעט ללא בדיקה, למרות עדויות ברורות לכך שתסמונת דאון היא הפרעה התפתחותית – כגון נפחי מוח קטנים יותר הניתנים לזיהוי באמצעות MRI והבדלים קוגניטיביים כבר מגיל שישה חודשים עד שנה – הוא כיצד התסמונת מעצבת את המוח המתפתח עצמו.
"איש לא בחן ישירות את המוח האנושי המתפתח בתסמונת דאון באמצעות מיפוי גנטי ברמת תא יחיד", אמר דה לה טורה-אובייטה, פרופסור לפסיכיאטריה ולמדעי ההתנהגות. "מודלים של עכברים ומודלים במעבדה חשובים, אך אינם מספקים 'סטנדרט זהב' למה שמתרחש במוח האנושי, ולמעשה הובילו לתוצאות שונות ואף לבלבול בתחום."
פערים אלה נובעים בין היתר מהבדלים בהתפתחות מוחית בין עכברים לבני אדם, ומהעובדה שמודלים במבחנה אינם מייצגים באופן מלא את כל סוגי התאים והרקמות במוח. המחקר החדש, לדבריו, עשוי לשמש כמשאב "סטנדרט זהב" כזה.
התפתחות הניאוקורטקס העוברי מתרחשת בדרך כלל ברצף מתוזמן היטב. תאי אב – תאי הגזע של המוח – מתחלקים תחילה שוב ושוב כדי להגדיל את מאגרם, ורק לאחר מכן מתחילים להתמיין לנוירונים, תחילה לשכבות העמוקות ובהמשך לשכבות העליונות.
בתסמונת דאון נראה שהרצף הזה משתבש. המחקר מצא כי תאי האב "ממהרים" לייצור נוירונים, מה שמדלל את מאגרם ומטה את האיזון בין סוגי הנוירונים. באופן ספציפי נצפתה עלייה יחסית בנוירונים משכבות עליונות (IT) וירידה בנוירונים משכבות עמוקות (CT).
לשני סוגי התאים תפקידים שונים מהותית:
נוירוני CT שולחים שלוחות מחוץ לקורטקס ומתחברים למבני מוח ולחוט השדרה לשליטה בתחושה ובתנועה.
נוירוני IT פועלים בתוך הקורטקס, מחברים בין ההמיספרות ותורמים לעיבוד מידע.
ממצא זה מציע הסבר חדש כיצד שינויים מוקדמים בהתפתחות עשויים להשפיע על הפרופיל הקוגניטיבי של התסמונת.
הממצא גם מספק תשובה חדשה לשאלה ותיקה: מדוע לאנשים עם תסמונת דאון יש מוח קטן יותר? בעוד שתיאוריות קודמות התמקדו במוות מוגבר של תאים, המחקר הנוכחי מצא פחות עדויות לכך ומצביע במקום זאת על דלדול מאגר תאי האב.
חשיבות המחקר חורגת מעבר לתסמונת דאון. החוקרים בדקו חפיפה בין השיבושים המולקולריים שמצאו לבין סיכונים גנטיים למצבים נוירו-התפתחותיים ונוירו-פסיכיאטריים אחרים, כולל אוטיזם, אפילפסיה ועיכוב התפתחותי. נמצאה חפיפה משמעותית, במיוחד ברשתות בקרה גנטיות שמגדירות את סוגי הנוירונים.
"תסמונת דאון יכולה לשמש מודל להבנת מוגבלות שכלית והפרעות נוירו-פסיכיאטריות באופן רחב יותר", אמר דה לה טורה-אובייטה.
הפרסום מלווה במאמר משלים של חוקרים מאוניברסיטת מדיסון, וויסקונסין, באותו גיליון של כתב העתScience . בעוד שמחקר UCLA מתמקד בתקופה העוברית, צוות ויסקונסין בחן את המוח לאחר הלידה, בגילים שנה עד חמש שנים.
כאשר שיתפו החוקרים ממצאים ראשוניים, הם גילו הקבלות בולטות: רבים מהשינויים שנצפו לפני הלידה נמשכים גם בילדות המוקדמת. שני המאמרים יחד מספקים מבט מולקולרי רציף על התפתחות המוח בתסמונת דאון – מאמצע ההיריון ועד הינקות – משאב שלא היה קיים בעבר.
על אף שהחוקרים מדגישים שאין עדיין יישום קליני מיידי, המחקר מספק את התמונה הברורה ביותר עד כה של האירועים התאית והמולקולריים שמבדילים את המוח בתסמונת דאון במהלך ההתפתחות, ומסגרת לזיהוי מטרות טיפוליות עתידיות.
"אנחנו מזהים מטרות שעשויות להיות ישימות בעתיד אם יפותחו תרופות למסלולים ספציפיים", אמר דה לה טורה-אובייטה. "אפשר אף לדמיין טיפול גנטי שידכא ביטוי של גורמים מסוימים ויחזיר את ההתפתחות למסלול קרוב יותר לרגיל".
