מחקר רחב היקף שפורסם אתמול (חמישי) בכתב העת המדעי היוקרתי Science עשוי לספק לחוקרים דרך חדשה להבין את הביולוגיה שמאחורי סוגים מסוימים של אוטיזם – ובעתיד אולי גם לפתח טיפולים ממוקדים יותר.
במחקר, שנמשך יותר מעשור, יצרו חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו (UCSF) את מה שהם מגדירים כמפה המולקולרית הגדולה ביותר שנבנתה עד היום של אוטיזם. במקום להסתפק ברשימת הגנים שנמצא כי הם קשורים לאוטיזם, החוקרים ניסו להבין מה קורה לאחר מכן: כיצד החלבונים שמיוצרים על ידי אותם גנים מתקשרים ביניהם, וכיצד מוטציות בגנים משנות את מערכת הקשרים הזו במהלך התפתחות המוח.
במהלך המחקר מיפו המדענים את האינטראקציות של חלבונים הקשורים ל־100 גנים שנחשבים לבעלי קשר מבוסס לסיכוי לאוטיזם. בסך הכל זוהו יותר מ־1,800 אינטראקציות בין חלבונים, כ־87% מהן לא דווחו קודם לכן. בהמשך בחנו החוקרים 54 מוטציות שנמצאו אצל אנשים עם אוטיזם, כדי לבדוק כיצד הן משנות את אותה רשת מולקולרית.
לא רק רשימת גנים, אלא "מפת חיווט"
בשנים האחרונות זוהו יותר מ־250 גנים הקשורים לאוטיזם. הבעיה מבחינת פיתוח תרופות ברורה: אם מאות שינויים גנטיים שונים עשויים להיות קשורים לאוטיזם, קשה מאוד לדמיין פיתוח טיפול נפרד לכל אחד מהם.
וכאן נמצאת התגלית המרכזית במחקר החדש. החוקרים מצאו כי למרות השונות הגנטית הגדולה, מוטציות שונות עשויות בסופו של דבר לפגוע באותם קומפלקסים ורשתות של חלבונים. במילים פשוטות: יש אולי מאות "דרכים" גנטיות שונות, אבל חלקן מגיעות לאותם צמתים ביולוגיים.
פרופ' נבן קרוגן, ממובילי המחקר ומנהל המכון למדעי הביולוגיה הכמותיים באוניברסיטת קליפורניה, הסביר ל־CNN כי רשימת הגנים והמוטציות היא למעשה רק "רשימת חלקים". מה שהיה חסר עד עכשיו, לדבריו, הוא "תרשים החיווט" שמראה כיצד אותם חלקים מתקשרים זה עם זה ומה קורה לקשרים ביניהם כאשר מופיעה מוטציה.
המשמעות האפשרית היא גדולה: במקום לנסות לפתח תרופה שונה עבור כל מוטציה, ייתכן שבעתיד יהיה אפשר לפתח תרופות שיפעלו על אותם צמתים מולקולריים משותפים – וכך טיפול אחד עשוי להיות רלוונטי למספר סוגים גנטיים שונים של אוטיזם. אלא שהחוקרים מדגישים שהדרך מכאן לתרופה ממשית עדיין ארוכה.
בינה מלאכותית ו"מוחות" זעירים במעבדה
לצורך העבודה השתמשו החוקרים גם ב־AlphaFold, מערכת בינה מלאכותית לחיזוי מבנה חלבונים. היא סייעה להם לזהות באילו נקודות בדיוק מוטציות מסוימות עלולות לשבש את המפגש בין חלבונים. חלק מהממצאים נבדקו לאחר מכן באורגנואידים מוחיים – רקמות מוח זעירות שגודלו במעבדה ומשמשות חוקרים כדי לחקור תהליכים המתרחשים בהתפתחות המוח.
אחת הדוגמאות שעליהן מצביע המחקר נוגעת לגנים FOXP1 ו- FOXP2. החוקרים מצאו כי מוטציות שונות הקשורות לאוטיזם מתכנסות לפגיעה באותה אינטראקציה בין חלבונים. באורגנואידים המוחיים נקשר השינוי להתפתחות מוקדמת מהרגיל של נוירונים בקליפת המוח ולפעילות מוגברת של מעגלים עצביים.
קרוגן אמר ל־CNN כי קבוצתו כבר מפעילה שלוש תוכניות מחקר שמנסות להשתמש בממצאים החדשים כדי לפתח טיפולים אפשריים. החזון, לדבריו, הוא שבעתיד ניתן יהיה להסתכל לאחור ולראות כיצד המפה הזו הובילה לפיתוח טיפולים חדשים.
רלוונטי במיוחד לאוטיזם עמוק
חשוב לסייג: המחקר אינו מציע טיפול חדש לאוטיזם, והוא גם אינו מתיימר להסביר את כלל מקרי האוטיזם. לפי החוקרים, הממצאים רלוונטיים באופן הישיר ביותר לאנשים עם אוטיזם עמוק (profound autism), המוערכים בכ־30% מהאנשים על הרצף. בקבוצה זו יש אנשים הזקוקים לתמיכה משמעותית ולעיתים להשגחה מסביב לשעון, ובחלק מהמקרים קיימות מוטציות גנטיות נדירות בעלות השפעה גדולה.
ד"ר פיקרי ביריי מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת אמורי, שלא השתתף במחקר, אמר ל־CNN כי מדובר ב"מבט השיטתי ביותר שהיה לנו עד היום על הסיכוי לאוטיזם ברמת החלבונים". לדבריו, אחת האפשרויות שהמחקר מעלה היא שבעתיד ניתן יהיה לפתח תרופות שמייצבות קומפלקסים של חלבונים שנפגעו או חוסמות אינטראקציות מזיקות, במקום לנסות לתקן כל מוטציה בנפרד.
אליסון סינגר, נשיאת Autism Science Foundation ואם לבן עם אוטיזם עמוק, הגדירה את הממצאים בשיחה עם CNN כ"נקודת מפנה עצומה בחקר האוטיזם". לדבריה, האפשרות שמספר גנים שונים מתכנסים למסלולים ביולוגיים משותפים עשויה בסופו של דבר ליצור מטרות טיפוליות שרלוונטיות לקבוצות גדולות יותר של אנשים עם אוטיזם – ואולי אף לאנשים שלא זוהה אצלם גורם גנטי מסוים.
עם זאת, גם בקהילה המדעית מזהירים מפני יצירת ציפיות מוקדמות. ד"ר אנדי שי, המדען הראשי של Autism Speaks, אמר כי תרגום של תגלית מסוג זה לטיפול הוא תהליך ארוך: המחקר מספק מטרות אפשריות חדשות, אבל יידרשו מחקרים רבים נוספים לפני שניתן יהיה לדעת אם הן יכולות להפוך לטיפולים בטוחים ויעילים לבני אדם.
המחקר קיבל במקביל דחיפה משמעותית להמשך: אוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו הודיעה כי המכון שבו נעשתה העבודה יקבל 46 מיליון דולר מיוזמה הנתמכת על ידי קרן משפחתו של מייסד גוגל סרגיי ברין. הכסף מיועד בין היתר להרחבת המחקר ולניסיון לתרגם את הממצאים המולקולריים לכיוונים טיפוליים.
